Original Speech (SL text)

(conference title: V Italian CF Spring Seminar, Recent Advances and Future Developments in CF Research
conference reference: CFF5
conference main topic: health
conference date: 2007-05-11
conference location: Verona
conference session: presentation
session title: Update on cystic fibrosis epidemiology
speech event: paper or lecture
speech number: 014a
speech type: org-en
speech title: CF Epidemiology, An Update
duration: long
timing: 2110
speech length: long
number of words: 4439
speed: high
words per minute: 126
speech delivery: mixed
audio visual support: yes
conference participant: presenter or lecturer
conference participant ID: Rosenfeld, Margaret
gender: f
country: USA
language: en
native speaker: yes
directionality: NA
materials provided to interpreters: in advance
audio link: DIRSI-2007-05-11-VR-CFF5-014a-org-en
comments: NA)

good morning everyone 0:2 //

I would like to begin by thanking doctor Mastella and the organisers of the meeting for inviting me here to speak today 0:9 //

I’'m sorry that they can't speak in Italian but I would definitely not try to do that 0:14 //

if I'’m speaking too quickly please raise your hands so that I can slow down 0:19 //

so today I will be giving an update on cystic fibrosis epidemiology 0:26 //

I thought I would start by just giving a little bit of a background about where I come from 0:33 //

so this is my city Seattle 0:36 //

and we are close to the water // you can see the ocean here as well as the mountains // that's mount Rainier in the background 0:49 //

this is one of the ferries one of the boats that goes between many of the islands on the ocean near where I live 0:58 //

and this is mount Baker // one of the volcanoes that’s close to Seattle 1:6 //

this is Children's Hospital where I work 1:13 //

and the building at the top is the in-patient facility where our cystic fibrosis patients come when they need intravenous antibiotics 1:24 //

and of course we have many other patients as well 1:27 //

and then this whale on the bottom is a sculpture that’s in our out-patient facility 1:40 //

so it's hard to give a talk on epidemiology in cystic fibrosis without speaking a little bit about survival 1:49 //

and as you’re all aware survival in cystic fibrosis continues to improve 1:55 //

so this is a slide that's taken from a study that looks at survival by birth cohort in the Netherlands //

there are similar studies out of the United States and other countries as well 2:9 //

and what you can see is a successive improvement in survival with each birth cohort 2:16 //

so let me see if I can 2:30 //

I can't seem to get the laser pointer to work but you can see that in the earlier birth cohorts survival is poor but with the later birth cohorts their survival improves 2:42 //

ah yes okay 2:48 //

so in in the earliest cohorts survival is poor but in the later birth cohorts survival improves 2:57 //

and in the cohorts that were born more recently survival is really quite good 3:2 //

that's also seen in this slide taken from the United States National Patient Registry 3:12 //

and what you can see is first of all the per cent surviving only starts at eighty per cent 3:22 // not not all the way down to zero per cent 3:24 //

and you can see improvement with each successive birth cohort 3:29 //

so among patients born between nineteen ninety-five and two thousand and four greater than ninety-six per cent have survived to eleven years of age 3:41 //

so there is clearly a success story there 3:44 //

I think it's important to point out that survival in children has shown the most dramatic improvement 3:55 //

we evaluated the risk of death in nineteen ninety-nine compared to the risk of death in nineteen eighty-five in thirty thousand patients in the u- United States Cystic Fibrosis Foundation National Patient Registry 4:10 //

and showed that the most dramatic improvement was among children 4:13 //

what you can see is that in children two to five years of age there was a sixty per cent decline in the death rate between nineteen ninety-five nineteen eighty-five and nineteen ninety-nine 4:28 //

in children six to ten years of age there was a seventy per cent decline 4:33 //

and in children eleven to fifteen years of age there was a forty-five per cent cla- decline 4:38 //

so very dramatic declines in these young children 4:42 // in the older ages there was not as important a drop 4:46 //

why is survival improving in people with cystic fibrosis 4:55 //

well there are a number of number of reasons 4:58 //

first of all it has to do with the specialty care that is provided at centralised clinics using a multidisciplinary approach 5:7 //

there is also improved nutritional support where we at all of our centres in Italy the rest of Europe and the United States offer a high fat high calorie diet 5:19 // and then appropriate pancreatic enzyme replacement therapy 5:24 //

more aggressive antibiotic therapy both inhaled oral and intravenous 5:31 //

as well as new therapies such as inhaled antibiotics and DNase 5:37 //

epidemiologists have worked hard to try to predict survival in cystic fibrosis </fib_brosis/> by developing models particularly to predict short-term survival 5:53 //

there are several reasons to do this 5:55 //

first of all these models can assist in discussing prognosis with families 6:1 //

secondly they can be an important aid in decision-making regarding lung transplantation as Doctor Liou will be speaking more about this afternoon 6:11 //

and finally they may help to identify modifiable risk factors which could be changed in order to improve outcomes in cystic fibrosis 6:22 //

there have been a number of investigators that have created models to predict short-term survival in cystic fibrosis 6:32 //

the landmark study was by doctor Etan Kerem and colleagues which was published in the New England Journal of Medicine in nineteen ninety-two 6:42 // there have been more recent studies by doctor Liou and colleagues and by doctor Mayer-Hamblett and our group using the US Cystic Fibrosis Foundation National Patient Registry 6:53 //

and then quite a few smaller studies out of single centres that have evaluated risk factors for two or five-year survival 7:2 // and you can see the kinds of risk factors that have been identified 7:6 //

age gender lung function nutritional status respiratory microbiology pulmonary exacerbations pancreatic insufficiency diabetes 7:20 //

and additional predictors that have come out of smaller studies that are able to evaluate more detailed characteristics that are not av- not available at national patient registries include things such as quality of life and interestingly care at a specialised cystic fibrosis centre 7:41 //

now I think it's important to point out that one that these models that we've created are really better at predicting who will survive than who will die 7:54 //

this is one example of that 7:56 //

this is taken from our model predicting two-year survival based on the data from the Cystic Fibrosis National Patient Registry 8:4 //

and I will draw your attention to the the boxes here and here 8:10 //

the positive predictive value is among the patients that the model predicts will die in the ensuing two years 8:22 //

what per cent actually do die in those ensuing two years 8:25 //

the negative predictive value is among those patients that the model states will s- predicts will survive over the ensuing two years 8:34 //

what per cent actually do survive over the ensuing two years 8:38 //

so you are probably familiar with the cutoff of using an FEV one 8:45 //

the forced expiratory volume in one second //

a measure of lung function of less than thirty per cent of the predicted value as a cutoff for a fifty per cent two-year survival rate 8:57 //

that's often used as a criteria for referral for lung transplantation 9:0 // and that has a positive predictive value of twenty-eight per cent 9:5 //

that means that only twenty-eight per cent of the patients who have a FEV one less than thirty per cent will actually die over the next two years 9:14 //

on the other hand ninety-seven per cent of those who have an FEV one greater than thirty per cent will survive over the next two years 9:23 //

so that model is much better at predicting who will survive than who will die over the ensuing two years 9:30 //

similarly our model which included lung function gender age respiratory microbiology and a few other indicators didn't work much better than FEV one 9:44 //

our model had a positive predictive value of only thirty-three per cent and a negative predictive value of ninety-eight per cent 9:51 //

so these models do not work very well yet and we can discuss whether f- future models might be at better able to predict survival in cystic fibrosis 10:3 //

so what are the challenges to predicting survival in cystic fibrosis 10:10 //

first of all there is the lengthy and variable progression of cystic fibrosis lung disease 10:17 //

there is also the overlay of continually changing treatment strategies 10:23 //

there is a multiplicity of risk factors 10:27 // and they are not all easily measured as we'll talk about more a little bit later on 10:32 //

and then there is a complex interrelationship between these risk factors 10:36 //

all this adds up to a situation that's very difficult to model 10:41 //

so shifting gear just a little bit let's talk about outcomes in cystic fibrosis 10:50 //

we are all aware that outcomes in cystic fibrosis are extremely variable 10:55 //

there are people with cystic fibrosis who are diagnosed in adulthood 11:1 // primarily relace- related to infertility and who may survive well into their fifties sixties and seventies 11:9 //

and then on the other hand there are people who are diagnosed very early in life based on symptoms and who run into terrible trouble even in the first two months of life and may not survive until the teenage years 11:23 //

so why is there such an incredible viability in outcomes in cystic fibrosis 11:31 //

well there are a whole multiplicity of factors 11:34 // and that's what we're gonna be spending most of the rest of the talk discussing 11:38 //

there are genetic factors 11:40 // for example the mutations in the CFTR gene that may affect the outcomes 11:46 //

or modifier genes that we will be discussing but those are just a little bit 11:51 //

there are environmental exposures that may impact outcomes such as environm- such as cigarette smoke air pollution exposure to different pathogens in the environment like Burkholderia cepacea or Pseudomonas aeruginosa 12:10 // and socioeconomic status which may actually just be a proxy or a surrogate for something else in the environment 12:19 //

there are healthcare and public health impacts on outcomes 12:27 // those have to do with available treatments 12:30 //

with newborn screening which we will be discussing a little bit more 12:36 //

with lung transplant which Doctor Liou will be discussing this afternoon 12:39 //

which a- with access to care which varies quite a bit between countries and also within countries 12:46 //

and with variations in care 12:48 //

and finally there are clinical and demographic factors for individual patients that clearly affect outcomes 12:56 //

those are such things as nutritional status //

the presence of cystic fibrosis related diabetes //

the patients' respiratory microbiology //

adherence to treatment regimens // and quality of life 13:13 //

so all of these play into outcomes in cystic fibrosis 13:19 //

I would argue that the better we understand outcomes 13:25 // ups excuse me // the better that we under- understand predictors of lung disease severity the more we can improve outcomes in cystic fibrosis 13:36 // particularly if we understand modifiable predictors then we can impact outcomes 13:42 //

and that's where epidemiologic studies can be helpful 13:50 //

so let's look at some of these different predictors of lung disease severity that I've just outlined 13:57 //

let's begin by looking at some of the genetic contributors to lung disease severity 14:5 //

looking at the genotype of CFTR and of modifier genes 14:11 //

some elegant work by doctor Ed McKone and colleagues has clearly shown that the genotype of CFTR affects survival 14:22 //

what he did was he divided the class of CFTR mutation into high risk and low risk based on whether any functional CFTR makes its way to the cell surface 14:39 // so patients with two mutations in class one two or three were categorised as having a high risk CFTR genotype 14:51 //

and those who had one or more mutations in class four or five were categorised as having a low risk CFTR genotype 14:60 // these patients are generally pancreatic sufficient 15:4 // these patients are generally pancreatic insufficient 15:7 //

unfortunately there are many more of these patients with the high risk CFTR a genotype than there are of these patients with the low risk CFTR genotype 15:16 //

then he evaluated the survival of these patients in the United States Cystic Fibrosis National Patient Registry 15:25 // and what you can see is that there is quite a striking difference in survival based on classification of CFTR genotype 15:34 //

the median survival among those with the high risk is CFTR genotype such as delta F five o eight was fifty years 15:45 // the median survival among those with the low risk s- CFTR //

oh I said it backward excuse me 15:51 //

among among those with the high risk of CFTR genotype the median survival was thirty-six years 15:58 // in contrast among those with the low risk CFTR genotype the median survival is quite a bit longer at fifty years 16:7 //

however he and others have also shown that CFTR genotype in no way explains all the variability in outcomes in cystic fibrosis 16:18 //

it's simply one factor 16:24 //

this then has led to the investigation of modifier genes which is quite an active area of research in cystic fibrosis genetics 16:34 //

what are modifier genes 16:37 //

the DNA sequence in two unrelated people with cystic fibrosis is almost completely identical // about ninety-nine point nine per cent identical 16:49 //

variations in the remaining point one per cent are genes called polymorphisms </poly_morphisms/> 16:58 // can alter protein structure and function 17:1 //

polymorfins- polymorphisms that result in variability in the amino acid sequence of a protein have the greatest potential to influence function 17:14 //

but other polymorfins- polymorphisms can influence protein expression or protein regulation //

and therefore also have important influences 17:26 //

polymorphisms play a particularly important role when they occur in genes that modify the outcomes of a disease // such as cystic fibrosis asthma diabetes or other chronic diseases 17:44 //

these modifier genes can work in many different ways 17:48 //

they can influence the pathophysiology of the disease 17:52 //

the body's response to the disease 17:56 //

or affect the response of in- of individuals to treatment of the disease 18:2 //

as we are well aware the dramatic variability in the severity of cystic fibrosis lung disease is not explained by differences in the mutations in CFTR or known infectious environmental or nutritional risk factors 18:26 //

so there is a growing interest in identifying genes that act as modifiers of CF lung disease 18:32 //

these then are genes that are not cystic fibrosis transmembrane conductance regular regulator // but other genes that may influence outcomes in cystic fibrosis 18:44 //

the most promising studies are those that are either large multicentre studies or twin studies 18:55 //

and I'm going to discuss the results of one such study 18:60 // that's the modifier genes study which is a large multicentre study that's be- being conducted in the United States 19:9 //

there's a similar study being conducted in Canada but the results have not yet been published in the peer reviewed literature 19:16 //

of course there've been a quite a number of smaller single centre studies which have been very informative as well 19:23 //

the modifier genes study w- had its first results published in the New England Journal of Medicine in two thousand and five 19:32 // this study only enrolled patients who were homozygous for delta F five o eight // so two copies of the delta F five o eight mutation in order to have a homogeneous population from the standpoint of the CFTR mutation 19:48 //

they enrolled eight hundred and eight patients at sixty centres in the United States who who were at the extremes of the lung disease phenotype 19:59 //

so they you know had mild lung disease or severe lung disease based on lung function in the lowest or highest twenty per cent of the per cent predicted of lung function for age 20:14 //

so by looking at the extremes of phenotype they were trying to best able to ex- distinguish the effects of modifier genes 20:22 // they evalu- they asked a question 20:25 // how much can these differences in phenotype be explained by polymorphisms in modifier genes 20:35 //

and they chose to evaluate sixteen polymorphisms in ten genes based on the results of prior smaller single centre studies 20:45 //

and they only found a re- a positive result in one gene 20:53 //

two polymorphisms in one gene 20:55 // in all the other nine genes there was no difference between the distribution of alleles in the patients with mild or severe lung disease 21:5 //

but th- the gene of interest was transforming growth factor beta one // or TGF beta one 21:12 // and there they found that those with severe lung disease were twice as likely to have a high risk polymorphism in this gene than those in with a mild lung disease 21:26 //

so TGF beta one is a cytokine that has both pro and anti inflammatory properties 21:32 //

and also inh- appears to directly inhibit CFTR function 21:37 //

so this is an area of active exploration at this point 21:42 //

and I'm sure that in the next several years there will be many more studies of modifier genes in cystic fibrosis 21:48 //

so I think that's an area really to stay on top of 21:54 //

okay moving on from genetics then 21:58 // let's look at a little bit about what epidemiology has revealed in terms of environmental influences on outcomes in cystic fibrosis 22:10 //

there's been some interesting work by doctor Christopher Goss looking at the effects of air pollution on lung function pulmonary exacerbations and survival in cystic fibrosis 22:23 //

and he's shown that particulates in the air adversely or negatively impact both on pulmonary exacerbations lung function and survival in cystic fibrosis patients 22:38 //

what he did was link data from the large United States Cystic Fibrosis Foundation Registry to data on concentrations of particulates in the air from the United States Environmental Protection Agency database 22:56 //

which has set set-up monitors all around the country that evaluate concentrations of ozone and particulates in the air a very i- in in very close proximity to each other 23:8 //

and he showed that increased particulate concentrations are associated with lower lung function 23:15 //

in particular for every increase in the concentration of particulates two point five microns or less in diameter of an increase of ten there was a fall in mean lung function of a hundred and fifty-five mls 23:31 //

and for every increase in the concentration of particulates less than ten microns there was a fall in mean lung function of thirty-eight mls 23:41 //

these are important differences 23:46 //

he also showed an effect on survival 23:49 //

and what you can see here is the increased risk of death in the ensuing five years for every ten microgram per metre cube increase in particulate concentration for both the particulates that's in ten microns in size and two point five microns in size 24:12 //

and you can see that these are both statistically significant 24:15 //

excuse me the the ten microns was // this one was not 24:20 //

so there is a a si- significant increased risk of death in the ensuing five years for each on ten micron per metre cube increase in particulate concentration in this cohort 24:35 //

so looks as though air pollution exposure does affect survival as well as lung function 24:45 //

cigarette smoke exposure also negatively affects lung function 24:53 //

this is a study by doctor Ed McKone 24:56 // and he looked at patients in the University of Washington's Cystic Fibrosis Clinic who are either were exposed to cigarette smoke or had never been exposed or were only exposed a long long time ago 25:11 //

and he looked at their lung function from age six all the way up to the current time 25:16 //

and he found a steeper rate in decline of lung function among those who were exposed to cigarette smoke than among those who were never exposed to cigarette smoke or only exposed a long time ago 25:28 //

the slope of the rate of decline in lung function among those currently exposed to cigarette smoke was three point five per cent per year 25:38 //

and among those never exposed or only exposed a long time ago was two point one per cent per year 25:44 //

so a significantly different slope in these two groups 25:51 //

household income also affects survival 25:56 //

in this study that was done using data from the US Cystic Fibrosis National Patient Registry you can see that patients with the highest median household income had the greatest survival 26:11 //

and then successivl- successively lower so that people with the lowest median household income had the worst survival 26:22 //

we don't know exactly why that is 26:25 // but that's definitely true 26:28 //

now I'd like to turn our attention to understanding predictors of morbidity and mortality in young children with cystic fibrosis 26:39 //

because it seems clear that setting up young children to be healthy at the outset will improve their long-term outcomes and improve survival and also decrease morbidity as they move into adulthood 26:54 //

so we showed that characteristics at a very young age between one and five years of age have a strong effect on lung function and an effect on survival eight years later 27:10 //

so we evaluated patients in the US Cystic Fibrosis National Patient Registry who were between one and five years of age in ninety ninety and then we looked at the impact of certain characteristics on follow-up eight years later 27:25 //

and this slide shows the effect on lung function eight years later 27:30 //

what you can see is that for children who had Pseudomonas aeruginosa isolated from a respiratory culture at any time between one and five years of age their lung function was on average eight per cent lower eight years later than those who did not have Pseudomonas aeruginosa isolated from a respiratory culture 27:54 //

those who had any CF hospitalisations between one and five years of age had on average four per cent lower lung function than those di- who did not have any CF hospitalisations eight years later 28:7 //

growth also affected lung function 28:11 //

so those who were in the less than the fifth percentile for weight between one and five years of age had on average eight per cent lower lung function eight years later than those who were greater than the fiftieth percentile 28:26 //

and then intermediate values for for those who were between the fifth and fifteenth percentile and the fifteenth and fiftieth percentile 28:33 //

so important effects of Pseudomonas aeruginosa status CF hospitalisations and weight percentile between one and five years of age on lung function eight years later 28:44 //

we saw similar effects on survival 28:49 //

so those children who had isolation of Pseudomonas aeruginosa from a respiratory culture at any time between one and five years of life were two point six times more likely to die in the ensuing eight years than those who do not have Pseudomonas aeruginosa isolated from a respiratory culture 29:9 //

those who had any cystic fibrosis hospitalisations between one and five years of life were four point one times more likely to die in the ensuing eight years than those who did not have a cystic fibrosis hospitalisation 29:24 //

and those who had weight less than the fifth percentile between one and five years of life were three point nine times more likely to die in the ensuing eight years than those who had a weight percentile greater than the fiftieth percentile with intermediate values for those in the fifth to fifteenth percentile and those in the fift- fifteenth to fiftieth percentile 29:46 //

so what these two slides demonstrate is that your status in the first five years of life really sets you up for how you are going to you be doing over the long term 29:58 //

and that it's very critical to get our infants and young children start out on the right track if they're gonna do well as they grow into the school-age years and hopefully into adulthood 30:12 //

now some very important work out of Wisconsin where there has been a cohort of infants identified through newborn screening and now followed up into their early twenties has helped us to refine our understanding of the importance of Pseudomonas aeruginosa and its impact on outcomes 30:31 //

and has shown us that maybe the most important thing is not the first isolation of Pseudomonas aeruginosa 30:38 // but perhaps the first isolation of mucoid Pseudomonas aeruginosa 30:43 //

this is a work eda- work from doctor Li et al that was published in two thousand and five 30:50 //

what you can see here is that in this cohort of infants identified by newborn screening and followed up through sixteen years of life the median age at which the ps- at which Pseudomonas was first isolated from respiratory culture was one year 31:11 //

that actually seems early based on s- evidence from other centres but that's what they found at their centre 31:19 //

but importantly the median age at first isolations of mucoid Pseudomonas was thirteen years 31:26 //

and so the median transition time from non-mucoid to mucoid Pseudomonas aeruginosa was eleven years 31:34 //

so on average mucoid Pseudomonas aeruginosa first appears in the teenage years while non-mucoid Pseudomonas aeruginosa first appears in infancy 31:45 //

now what they showed is that it looks like the appearance of mucoid Pseudomonas aeruginosa is a greater risk factor for lung for severe lung disease than is the appearance of Pseudomonas aeruginosa that is non-mucoid 32:6 //

so let may show you how to interpret this slide 32:8 //

this is the cough score which assesses how frequently the patient coughs 32:15 //

this is the Wisconsin chest radiograph </radiok_graph/> score which is a score that's specifically devised to assess a early or mild changes in the chest x-ray in infants and young children with cystic fibrosis 32:29 //

and this is the Bradsfield chest radiograph score which is another scoring system 32:34 //

please note that a worse cough score is a higher number 32:41 // a worse Wisconsin chest radiograph score is a higher number 32:45 // but a worse Bradsfield chest x-ray score is a lower number 32:49 // so that's a little bit confusing 32:51 //

and what you can see is these dashed lines are for patients who have no Pseudomonas aeruginosa isolated 33:1 //

this line here is people who have non-mucoid Pseudomonas aeruginosa 33:7 //

and this line here it's people who have mucoid Pseudomonas aeruginosa 33:12 //

and in in general the take on message is that the outcomes are worse in people who have mucoid Pseudomonas aeruginosa 33:20 //

so let's look at that a little bit more carefully 33:23 //

in terms of the cough score it's certainly mildest in people with no Pseudomonas aeruginosa 33:29 //

then it's a little bit worse in people with non-mucoid Pseudomonas aeru- Pseudomonas aeruginosa 33:35 //

and then definitely the worst in people with mucoid Pseudomonas aeruginosa 33:40 //

in terms of the chest radiograph score that detects early lung disease or Wisconsin score you can see that there's really not much difference between those who have no Pseudomonas aeruginosa or non-mucoid Pseudomonas aeruginosa 33:54 //

but it's quite a bit worse in those patients who have mucoid Pseudomonas aeruginosa 33:59 //

similarly for the Bradsfield chest radiograph score //

remember a worse is a lower number here 34:4 //

there's really no difference between those who have no Pseudomonas aeruginosa or non-mucoid Pseudomonas aeruginosa 34:11 //

but those who have mucoid Pseudomonas aeruginosa have a much lower chest radiograph score 34:17 //

so this tells us that we may need to shift our thinking 34:20 //

will probably it is still probably critical to eradicate Pseudomonas aeruginosa at first ila- isolation because of course you have to have Pseudomonas aeruginosa for it to become mucoid 34:31 //

but that we have to think carefully about perhaps different treatment strategies or more aggressive treatment strategies for first isolation of mucoid Pseudomonas aeruginosa 34:40 //

and I would suggest that this is another area where more research needs to be done 34:46 //

so now let's shift and and look at newborn screening and its impact on outcomes in cystic fibrosis 34:55 //

and I I I would like to say that Italy is one of the leaders in this area and doctor Colombo in particular is one of the great leaders in this field 35:8

     Interpretation (TL text)

(conference title: V Italian CF Spring Seminar, Recent Advances and Future Developments in CF Research
conference reference: CFF5
conference main topic: health
conference date: 2007-05-11
conference location: Verona
conference session: presentation
session title: Update on cystic fibrosis epidemiology
speech event: paper or lecture
speech number: 014a
speech type: int-en-it
speech title: CF Epidemiology, An Update
duration: long
timing: 2110
speech length: long
number of words: 3827
speed: medium
words per minute: 109
speech delivery: mixed
audio visual support: yes
conference participant: interpreter
conference participant ID: IT-02
gender: f
country: Italy
language: it
native speaker: yes
directionality: A
materials provided to interpreters: in advance
audio link: DIRSI-2007-05-11-VR-CFF5-014a-int-en-IT
comments: NA)

buongiorno a tutti 0:3 //

vorrei cominciare ringraziando il dottor Mastella e gli organizzatori dell'incontro per il loro invito a parlare qui oggi 0:11 //

purtroppo non posso parlare in italiano 0:13 // non cercherei neanche di farlo 0:15 //

se parlo troppo velocemente alzate la mano di modo che posso rallentare 0:21 //

oggi vi darò un aggiornamento sull'epidemiologia della fibrosi cistica 0:27 //

vorrei cominciare dandovi soltanto un'idea di dove da dove vengo 0:33 //

questa è la mia città Seattle 0:36 //

siamo vicino all'acqua vedete l'oceano lì sulla destra e siamo anche vicini alle montagne </montane/> 0:48 //

questo è uno dei traghetti che attraversano il mare e arrivano alle varie isolette che ci sono lì vicino 0:60 //

e questo è il monte Baker uno dei vulcani che si trova vicino a Seattle 1:6 //

questo è l'ospedale dei bambini dove lavoro io 1:10 //

e qui vedete l'edificio in alto che è proprio il centro per i bambini dove vengono i pazienti CF per gli antibiotici per via endovenosa 1:26 //

ovviamente abbiamo anche altri pazienti 1:28 //

e poi questa balena qui in basso è una scultura che è all'interno del nostro centro 1:39 //

è difficile parlare dell'epidemiologia in f- fibrosi cistica senza parlare un pochettino della sopravvivenza 1:49 //

sapete tutti la sopravvivenza </sopravvi_venza/> continua a migliorare 1:55 //

quindi questa slide l'ho presa da uno studio sulla sopravvivenza in coorti in in ne- nel nel in Olanda //

ci sono anche studi simili negli Stati Uniti anche in altri pave- paesi 2:12 //

e vedete i miglioramenti della sopravvivenza per ogni coorte di nascita 2:17 //

vorrei vedere se riesco a puntare col puntatore 2:28 //

no sfortunatamente il laser non funziona ma potete vedere che nelle prime coorti la sopravvivenza non è molto buona // invece man mano migliora 2:42 //

perfetto 2:47 //

quindi vedete nelle prime coorti la sopravvivenza è bassa e invece man mano che si avanza nel tempo vediamo che è migliore 2:58 //

nella coorte più recente la sopravvivenza è molto buona è abbastanza buona 3:4 //

e vediamo la stessa cosa in questa slide che si basa sul registro dei pazienti statunitensi 3:15 //

vedete qua innanzitutto la percentuale di sopravvivenza che comincia all'ottanta per cento e no non considera neanche fino allo zero per cento 3:26 //

e vedete il miglioramento per ogni coorte successiva di di nascita 3:32 //

coloro che sono nati fra il novantacinque e il duemila e quattro hanno una sopravvivenza di circa il novantacinque per cento a undici anni di età 3:44 //

quindi vediamo che comunque i risultati sono positivi 3:48 //

penso che sia importante sottolineare che la sopravvivenza nei bambini è quella che ha avuto l'incremento maggiore 3:56 //

abbiamo valutato il rischio di morte nel novantanove e rispetto a quello dell'ottantacinque in trentacinquemila pazienti negli Stati Uniti presenti nel registro della fondazione nazionale 4:12 //

abbiamo visto che il risultato migliore era proprio per i bambini 4:15 //

vedete qua per i bambini fra i due e i cinque anni c'è un aumento del sessanta per cento della sopravvivenza 4:26 // quindi una diminuzione del sessanta per cento della mortalità 4:30 //

per i bambini dai sei ai dieci anni c'è una diminuzione del settanta per cento 4:35 //

e invece per i bambini dagli undici ai quindici anni c'è una diminuzione del quarantacinque per cento della mortalità 4:41 //

e quindi in questi bambini ragazzi giovani c'è una un risultato molto buono in termini di diminuzione della mortalità 4:49 //

ma perché migliora la sopravvivenza per i malati CF 4:56 //

ci sono tutta una serie di motivi 4:59 //

innanzitutto abbiamo delle cure specializzate in cliniche centralizzate che utilizzano un approccio multidisciplinare 5:8 //

ci sono anche miglioramenti nel sostegno nutrizionale // in tutti i nostri centri in in Italia nel resto d'Europa e negli Stati Uniti adesso utilizziamo una dieta ad alto concentrazione di grassi e calorie e una terapia di sostituzione enzimatica 5:25 //

ci sono poi terapie antibiotiche più aggressive per via inalatoria e anche per via endovenosa 5:32 //

e ci sono anche nuove terapie come per esempio antibiotici </antibaio_biotici/> per via per inalatoria e DNasi 5:39 //

gli epidemiologi hanno cercato duramente di capire la la di predire la sopravvivenza in fibrosi cistica e in particolare la sopravvivenza a breve termine //

perché 5:55 //

innanzitutto perché questi modelli che vengono sviluppati sulla sopravvivenza ci possono aiutare quando discutiamo la prognosi con le famiglie 6:3 //

poi possono essere un sostegno importante nella decisione che riguarda i trapianti polmonari //

poi ne parlerà il professor Liou nel pomeriggio 6:12 // e poi ci potrebbero aiutare a capire i rischi i fattori di rischio che sono modificabili 6:18 // e quindi che potrebbero essere modificati per migliorare gli esiti della fibrosi cistica 6:24 //

ci sono una serie di studiosi che hanno creato modelli per predire la sopravvivenza a breve termine in fibrosi cistica 6:34 //

e lo studio fondamentale è stato condotto da il dottor Kerem e colleghi p- pubblicato nel novantadue ne- nel Journal NEJM e poi ce ne sono altre due importanti del professor Liou e di Mayer-Hamblett 6:51 // l'ultimo ha utilizzato il registro dei pazienti in fibrosi cistica 6:58 //

questi pazienti questi studi hanno elimina- hanno analizzato dei fattori per la sopravvivenza a a a breve termine due cinque anni 7:10 //

e questi fattori sono età genere FEV uno peso altezza microbiologia respiratoria esacerbazioni polmonari sufficienza pancreatica e diabete 7:20 //

poi ci sono anche predittori addi- aggiuntivi che vengono da studi più piccoli che ci possono da- fornire anche caratteristiche più specifiche che non sono presenti nel registro dei pazienti // come per esempio la qualità della vita e anche il fatto che questi pazienti vengano trattati in un centro specializzato CF 7:44 //

penso sia importante sottolineare che questi modelli sono meglio nel predire chi sopravviverà di chi morirà 7:55 //

questo è un esempio di questo fatto 7:57 //

questo viene da un modello che predice la mortalità a due anni 8:4 //

e vorrei portare alla vostra attenzione alle questi riquadri qua 8:10 //

poi abbiamo il valore predittivo positivo che fra i pazienti che il modello predice moriranno nel giro di due anni 8:23 //

la percentuale che muore in questi due anni 8:26 //

invece il valore predittivo negativo riguarda i pazienti che il modello dirà che sopravviveranno nei successivi due anni 8:35 //

e si guarda la percentuale di quelli che effettivamente sopravvivono 8:40 //

quindi vediamo qua sapete questa questo valore soglia del FEV uno a minore di trenta per cento 8:47 //

questo valore della f- della funzionalità respiratoria //

il valore forzato respiratorio in un secondo 8:55 //

e qui vediamo i valori di profa- di riferimento 9:0 // questo valore è anche utilizzato fra parentesi per l'indicazione al trapianto polmonare </pol_monare/> 9:5 //

vediamo qui il PPV è il ventotto per cento quindi soltanto il ventotto per cento dei pazienti che ha a una FEV uno minore di trenta per cento morirà 9:16 //

invece il novanta per cento dei pazienti che hanno un FEV uno maggiore del trenta per cento sopravviverà nei due anni successivi 9:26 //

quindi questo modello va molto meglio nel predire chi sopravviverà rispetto a chi morirà nei due anni successivi 9:33 //

il nostro modello che include la funzionalità respiratoria il genere l'età e altri indicatori non ha funzionato molto meglio di questo modello basato sul FEV 9:45 //

ab- il nostro modello che nel riquadro sotto aveva un PPV di trentatré per cento e un MNPV di novantotto per cento 9:54 //

quindi questi modelli in realtà non stanno lavorando benissimi benissimo // possiamo discutere magari se modelli futuri saranno in grado di predire meglio la sopravvivenza in fibrosi cistica 10:5 //

quali sono le sfide alla alla stima alla predizione della sopravvivenza in CF //

innanzitutto c'è una progressione lunga e variabile della malattia polmonare CF 10:18 //

poi c'è anche un cambiamento continuo delle strategie di trattamento 10:25 //

c'è un fattore ci c'è una gran varietà di fattori di rischio e non tutti sono facilmente me- misurabili 10:32 //

e poi ci sono interrelazioni molto complesse fra tutti i fattori di rischi 10:39 //

quindi questo ci porta a una situazione che è molto difficile da far rientrare in un modello 10:46 //

vorrei adesso parlare un attimo degli esiti della fibrosi cistica 10:51 //

siamo tutti a conoscenza che questi esiti sono molto molto variabili 10:56 //

ci sono malati che sono stati diagnosticati in età adulta e che hanno problemi come l'infertilità </infertalità/> e che vanno avanti fino a cinquanta sessanta settanta anni 11:11 //

ci sono invece pazienti che vengono diagnosticati molto giova- in giovane età e che hanno grandissimi problemi anche nei primi mesi di vita e potrebbero non superare non arrivare neanche all'età adolescenziale 11:26 //

perché c'è questa grandissima varietà negli esiti della fibrosi cistica 11:32 //

ci sono tantissimi fattori e adesso parlerò appunto nel resto della mia presentazione di questi fattori 11:39 //

ci sono fattori genetici come per esempio la le mutazioni del CFTR </CFR_TR/> che potrebbe modificare il appunto gli esiti 11:50 //

e poi de- anche dei geni modificatori 11:53 //

ci sono esposizioni ambientali che potrebbero avere effetti sugli sugli esiti // come per esempio la l'inquinamento atmosferico l'esposizione a fumo di sigaretta all'esposizione di patogeni nella nell'atmosfera batteri come la Burcolderia o la pseudomonas lo status socio-economico 12:22 //

e poi ci sono anche impatti dal punto di vista della situazione sanitaria 12:29 //

quindi la disponibilità di trattamenti e lo screening neonatale //

il trapianto polmonare //

l'accesso alle cure che varia fra paese e paese e anche all'interno degli stessi paesi //

e poi la variazione delle cure 12:50 //

e infine ci sono anche aspetti clinici e democratici per i pazienti individuali con differenti esiti ovviamente 12:58 //

parliamo di status nutrizionale //

la presenza di diabete collegato alla fibrosi cistica //

la microbiologia respiratoria del paziente //

la compliance al trattamento e la qualità della vita 13:14 //

tutti questi aspetti sono fattori che influenzano gli esiti della fibrosi cistica 13:23 //

se noi riusciamo a capire i predittori della malattia polmonare più saremo in grado di predire più saremo in grado di di capire come funziona e di capire gli esiti della CF 13:43 //

ed ecco dove cominciano gli studi epidemiologici e dove potrebbero portare il loro contributo 13:50 //

adesso parliamo di qualcuno di questi diversi predittori 13:57 //

partiamo con alcuni dei fattori genetici che influenzano la severità della malattia CF 14:9 //

abbiamo il genotipo CFTR e i geni modificatori 14:13 //

questo è il un lavoro del dottor McKone che dimostra che il genotipo della CFTR influenza la sopravvivenza //

cosa ha fatto 14:25 // ha diviso la classe delle mutazioni CFTR in mutazioni a basso rischio ed alto rischio basate su sulla su alcuni fattori come per esempio la presenza di due mutazioni di classe uno che venivano </vienevano/> categorizzati come pazienti ad alto rischio 14:51 // quindi si è basato sul genotipo della proteina per dividere la classificazione 14:57 //

i pazienti a basso rischio di solito hanno sufficienza pancreatica mentre i pazienti ad alto rischio di solito hanno insufficienza pancreatica 15:11 //

poi ha valutato la sopravvivenza di questi pazienti negli Stati Uniti basandosi sul registro nazionale e ha visto che c'è una differenza notevole in termini di sopravvivenza a seconda di questa classificazione del genotipo CFTR 15:36 //

la sopravvivenza la mediana della sopravvivenza dei pazienti ad alto </altro/> rischio era cinquanta 15:46 //

mentre l'ha de- l'ho detto al contrario mi scuso 15:52 //

i pazienti con un genotipo ad alto rischio la mediana di sopravvivenza era trentasei anni invece quelli a basso rischio avevano una mediana di cinquant'anni 16:4 // quindi un po' di più //

tuttavia i risultati hanno anche dimostrato che no- il genotipo CFTR non può spiegare completamente la variabilità della malattia CF //

è soltanto uno dei fattori 16:21 //

e questo ha portato all'investigazione dei modificatori genetici che è un'area della ricerca abbastanza attiva al momento 16:35 //

cosa sono i modificatori genetici 16:39 //

la sequenza del Dna in due individui non collegati con la fibrosi cistica è quasi identica al novantanove virgola nove per cento 16:50 //

le variazioni nel restante zero virgola uno per cento sono chiamati polimorfismi </polimosfismi/> e possono alterare la struttura proteica e la sua funzionalità 17:2 //

i polimorfismi che pr- producono una variabilità nella sequenza degli aminoacidi di una proteina ed hanno il maggior potenziale di influenzare la funzione 17:17 //

ma ce ne sono anche altri che influenzano l'espressione e la regolazione proteica 17:22 //

e quindi ci sono ulteriori influenze sulla malattia 17:28 //

i polimorfismi hanno un ruolo importante quando si verificano in geni che modificano </modificono/> l'esito di una malattia come la fibrosi cistica l'asma o il diabete o altri malattie di questo tipo 17:45 //

questi modificatori genetici possono lavorare in diversi modi 17:50 //

possono influenzare la patofisiologia della malattia //

la risposta corporea alla malattia //

o possono influenzare la risposta al trattamento per quella malattia 18:1 //

come sappiamo tutti la variabilità notevole nella gravità della malattia polmonare CF non si spiega con le differenze della mutazione della CFTR o con fattori di rischio infettivi ambientali o nutrizionali 18:27 //

quindi al momento c'è un interesse crescente nell'identificazione dei geni che agisce come modificatore della malattia polmonare CF </CS/> 18:36 //

quindi altri geni non la CFTR che potrebbero influenzare la fibrosi cistica 18:45 //

gli studi al momento più promettenti sono quelli grandi studi multicentrici o gli studi sui gemelli 18:55 //

e adesso vi parlerò di uno s- di questi studi che studia i geni il modificatori genetici che è stato portato avanti negli Stati Uniti 19:11 //

ce n'è uno simile condotto in Canada ma i risultati non sono ancora stati pubblicati nella letteratura di settore 19:18 //

ci sono tutta una serie di studi più piccoli che hanno anche lavorato su questi aspetti 19:25 //

questo studio sul gi- modificatore gen- genetica è stato pubblicato nel Journal of England Medicine nel duemilacinque da Drumm e hanno studiato ha coinvolto ottocento otto pazienti con genotipo CFTR delta F cinquecento otto 19:45 //

quindi c'erano ottocento otto pazienti in sessanta centri degli Stati Uniti che erano agli estremi della mala- del fenotipo della malattia polmonare 20:1 //

potevano avere una malattia polmonare lieve o molto grave basandosi sulla FEV uno 20:8 // e basandosi proprio sul FEV uno per l'età 20:17 //

lo studio ha valutato sedici polimorfismi in dieci geni basandosi proprio sulla domanda di quante espressioni diverse ci possono essere 20:37 //

e han trovato appunto che ci sono sedici polimorfismi in dieci geni 20:42 // questo è stato identificato sulla base di studi precedenti piccoli 20:50 //

hanno trovato un risultato positivo solamente in un gene 20:56 //

in tutti gli altri nove geni non ci sono non c'erano differenze fra la distribuzione nel paziente con malattia polmonare severa o lieve 21:6 //

ma la cosa importante era il CGF beta uno il il fattori di crescita perché è stato trovato che in coloro con la malattia polmonare grave avevano una probabilità doppia di avere polimorfismi ad alto rischio per il gene codificante il TGF B beta uno 21:28 //

questa è una citochina che ha proprietà sia pro che anti infiammatorie 21:34 //

e anche inibisce direttamente la funzione CFTR // sembra che sia proprio così 21:40 //

quindi questa è un'attività sicuramente da esplorare </esplerare/> 21:43 //

io penso che nei prossimi anni ci saranno molti più studi sui modificatori genetici in fibrosi ci- cistica //

penso che questo sia proprio un'area di sviluppo interessantissima 21:55 //

passando dalla genetica andiamo adesso a guardare l'e- quello che l'epidemiologia ha rivelato per quanto riguarda l'ambiente e gli esiti dell'ambiente sulla fibrosi cistica 22:8 //

ci sono stati dei lavori interessanti da parte di del dottor Goss che ha guardato gli effetti della pol- dell'inquinamento atmosferico sulle esacerbazioni polmonari e la sopravvivenza nella F- nella CF 22:27 //

e ha dimostrato che specialmente s- si hanno effetti negativi sulla proprio sulla sopravvivenza e sulle esacerbazioni polmonari in ci- fibrosi cistica 22:42 //

cosa ha fatto 22:43 // ha collegato il registro CF statunitense ai dati dell'agenzia per la protezione ambientale negli Stati Uniti 22:53 //

e ha quindi guardato la concentrazione dei particolati in tutto il paese per valutare la concentrazione di ozono per esempio e particolati nell'aria 23:5 //

il dottor Goss ha dimostrato che le concentrazioni di particolato maggiori PM due cinque e dieci sono associati con una funzione polmonare minore 23:22 //

e in particolare per ogni aumento di dieci microgrammi per metro cubo di PM due cinque c'è stata una diminuzione di del FEV medio di centocinquantacinque ml 23:32 //

e per ogni aumento nella concentrazione di PM dieci di dieci microgrammi al metro cubo c'è stata una diminuzione del FEV medio di trentotto ml 23:47 //

ha anche dimostrato un effetto sulla sopravvivenza 23:51 //

quello che vedete qui è l'aumento del rischio nei successivi cinque di morte e l'aumento del rischio di morte nei successivi cinque anni quando si ha la presenza di ci- concentrazioni particolari di PM dieci e PM due virgola cinque 24:11 //

quindi vedete che questi risultati sono entrambi statisticamente significativi 24:18 //

mi scuso il primo è statisticamente significativo il secondo invece no 24:24 //

c'è quindi un aumento significativo dal punto di vista statistico di morte quando c'è un aumento delle dei PM dieci nell'aria 24:36 //

quindi sembra proprio che l'esposizione all'inquinamento atmosferico abbia un'influenza sulla sopravvivenza e sulla malattia polmonare 24:45 //

fumo di sigaretta // esposizione al fumo di sigaretta 24:52 // anche questo ha un impatto negativo sulla funzione polmonare 24:56 //

questo è uno studio del dottor McKone che ha studiato pazienti all'università di Washington e alla clinica che cura i pazienti CF che erano o esposti al fumo di sigaretta o pazienti non esposti o esposti molto tempo prima al fumo di sigaretta 25:14 //

e ha considerato pazienti dall'età di sei anni fino alla all'età attuale 25:20 //

ha guardato la funzionalità polmonare dei pazienti esposti o non esposti al fumo di sigaretta 25:27 // e vedete qua la differenza 25:30 //

vedete il declino il tasso di declino della funzione respiratoria che ha ha un decremento più notevole di tre virgola cinque per cento all'anno 25:43 //

mentre coloro che non erano stati esposti al fumo di sigaretta o solo in tempi remoti avevano un declino del due virgola uno per cento 25:50 //

quindi anche qui c'è una un'influenza diretta 25:55 //

il reddito familiare ha e- anch'esso un'influenza sulla sopravvivenza 25:60 //

qui è stato usato il registro nuovamente dei pazienti CF negli Stati Uniti e vedete che i pazienti con il reddito familiare medio più alto hanno una sopravvivenza maggiore 26:13 //

e poi per redditi sempre più bassi si ha un declino costante 26:20 //

non sappiamo </sap_piamo/> perché ma sappiamo che c'è questa correlazione 26:29 //

e adesso vorrei parlarvi della comprensione dei predittori della morbilità e della mortalità nei bambini con CF //

perché è chiaro che per avere dei bambini sani quando si hanno dei bambini più sani all'inizio si aumenta la loro sopravvivenza e minori problemi quando raggiungono l'età adulta 26:57 //

quindi abbiamo guardato le caratteristiche dei bambini fra uno cinque anni e abbiamo visto che queste possono predire la funzione polmonare otto anni dopo 27:12 //

quindi abbiamo valutato pazienti presi nel dal registro statunitense dei pazienti CF 27:19 // abbiamo visto le loro caratteristiche nel novantanove 27:24 // abbiamo visto l'impatto di queste caratteristiche sul FEV uno otto anni dopo 27:29 //

i bambini che avevano pseudomonas aeruginosa isolata in colture respiratorie quando avevano dall'uno ai cinque anni di età avevano una riduzione della FEV uno di otto virgola tre per cento in più rispetto a coloro che non avevano la pseudomonas nelle colture 27:56 //

stessa cosa per i bambini che sono stati ricoverati da uno a cinque anni di vita a causa della CF 28:5 // si vede una riduzione del quattro per cento della funzione polmonare 28:10 //

anche la crescita ha un'influenza sulla funzione polmonare 28:14 //

coloro che hanno un percentile minore di di cinque hanno un calo di circa otto per cento in più del FEV otto anni dopo e via dicendo 28:27 //

qui vediamo i valori intermedi che mostrano un calo del quattro virgola nove e i valori invece più alti che hanno un calo del tre virgola cinque 28:35 //

per cui vediamo dei risultati importanti per quanto riguarda la pseudomonas aeruginosa e anche il peso 28:43 //

siamo in grado quindi di predire come sarà il la funzione respiratoria dopo otto anni analizzando le caratteristiche dei bambini fra uno e cinque anni 28:54 //

poi vediamo anche continuiamo invece il tasso di rischio 28:60 // c'era una percentuale di due virgola sei maggiore quando i bambini da uno a cinque anni di età presentavano delle colture positive per la pseudomonas aeruginosa e via dicendo 29:13 //

coloro che avevano subito ricoveri fra l'uno e i cinque anni di vita avevano un tasso di rischio di quattro virgola uno per cento maggiore 29:23 //

e coloro che avevano valori di peso di percentile di peso minori uguali a cinque avevano una percentuale maggiore di morte rispetto a coloro che avevano dei valori più alti di peso 29:43 //

di nuovo guardan- sempre di più man mano che s- aumentano i valori 29:49 //

quindi gli studi nei primi cinque anni di vita ci possono dare moltissime informazioni su quello che si può fare e quello che si otterrà a a lungo termine 30:3 //

e quindi è importante far capire ai bambini che devono seguire determinate terapie e approcci particolari per stare meglio in futuro 30:13 //

nel Wisconsin è stato condotto un lavoro importantissimo per quanto riguarda lo screening neonatale 30:24 // e ci questo studio ci ha aiutato a capire la nostra comprensione verso la pseudomonas e il suo impatto sugli esiti nella CF 30:34 //

e forse la cosa più importante non è la prima isolazione della il primo isolamento della pseudomonas ma la primo isolamento di pseudomonas mucoide 30:44 //

questo è un lavoro condotto dal dottor Li e colleghi publisc- pubblicato nel duemilacinque 30:50 //

vediamo qui in questa coorte di bambini identificati con lo screening neonatale studiati fino a sedici anni la la mediana di età per l'isolamento della pseudomonas era un anno 31:12 //

sembra presto basandosi su dati raccolti in altri studi ma questa è quello che han trovato loro 31:20 //

ma è importante notare che la prima il primo isolamento di pseudomonas mucoide era a tredici anni 31:27 //

e quindi il tempo di transizione </trandizsizione/> media per passare dalla pseudomonas non mucoide a mucoide era di unidici anni 31:38 //

quindi la pseudomonas mucoide appare per la prima volta nei nei ragazzi nei teenager negli adolescenti 31:48 //

cos'hanno mostrato 31:50 // hanno mostrato che la pseudomonas mucoide è un maggiore fattore di rischio che accresce la severità della malattia polmonare 32:3 // e questo vale ovviamente e sottolineo per la pseudomonas mucoide rispetto a quella non mucoide 32:12 //

qui abbiamo dei risultati che il primo è sul i risultati per la tosse //

è un test è uno score sulla tosse 32:20 //

poi uno test sulla radiografia po- toracica </toracita/> in Wisconsin </Wisconsins/> 32:25 //

e poi l'ultimo è invece sempre il risultato di un test sulla radiografia </radiodrogafia/> toracica Brasfield che è un altro met- un altro modo di valutare i parametri 32:40 //

vediamo qui 32:48 //

forse può confondervi questo l- l'asse delle ascisse dovete anche controllare che ci sono delle differenze 32:57 //

comunque vedete la linea qua in basso coloro che non hanno la pseudomonas aeruginosa 33:2 //

poi vedete quella in mezzo è rappresenta coloro che hanno la pseudomonas non mucoide 33:11 //

e invece quella in alto rappresenta coloro che hanno la pseudomonas mucoide 33:15 //

in generale ovviamente questi studi mostrano che coloro che hanno pseudomonas mu- mucoide hanno i risultati peggiori 33:26 //

per quanto riguarda la tosse si diminuisce per coloro che non hanno la pseudomonas 33:34 //

aumenta leggermente per coloro che non hanno la forma mucoide 33:40 //

invece è peggio per coloro che hanno la forma mucoide 33:44 //

qui vediamo invece la radiografia toracica fra coloro che non hanno la pseudomonas e coloro che ce l'hanno in forma non mucoide ci sono pochissime differenze 33:55 //

invece la differenza si nota molto con quelli che hanno la forma mucoide 33:59 //

stessa cosa per il il test Brasfield 34:3 //

qui vede- ricordatevi che l'ascissa è diversa 34:7 //

coloro che non hanno la pseudomonas o la forma non mucoide hanno risultati abbastanza simili 34:14 //

invece coloro che ce l'hanno in forma mucoide hanno i risultati peggiori 34:20 //

quindi noi non dobbiamo </dobb_iamo/> pensare tanto al fatto di sradicare la pseudomonas alla prima insorgenza 34:37 // ma quello che dobbiamo guardare è stare attenti che non diventi non si sviluppi o di fermare la forma mucoide 34:44 //

e adesso invece passiamo allo screening neonatale e al suo impatto sulla sugli esiti della fibrosi cistica 34:58 //

e vorrei dirvi che l'Italia è uno dei leader in questa area e in particolare il dottor Colombo che lavora molto in questo campo 35:9