(conference title: V Italian CF Spring Seminar, Recent Advances and Future Developments in CF Research conference reference: CFF5 conference main topic: health conference date: 2007-05-11 conference location: Verona conference session: presentation session title: Progressi nel trapianto polmonare CF speech event: paper or lecture speech number: 112a speech type: org-en speech title: Advances in Cystic Fibrosis Lung Transplantation duration: long timing: 2033 speech length: long number of words: 4544 speed: high words per minute: 134 speech delivery: mixed audio visual support: yes conference participant: presenter or lecturer
conference participant ID: Liou, Theodore gender: m country: USA language: en native speaker: yes directionality: NA materials provided to interpreters: in advance audio link: DIRSI-2007-05-11-VR-CFF5-112a-org-en comments: NA)
thank you very much 0:2 //
it's an honour to be here 0:4 //
thank you very much to the Foundation for bringing myself here 0:9 // I hope that my comments here are helpful in understanding lung transplantation 0:15 //
just wanted to show you the kind of country that I come from 0:23 //
this is a picture of the road between Salt Lake City and Seattle 0:28 //
and you can see it's wide open spaces which is what the west of the United States is known for 0:34 //
this is my family before last year 0:40 //
we're in the mountains outside of Salt Lake City skiing 0:43 //
you can you know this was carefully posed 0:47 //
and this is another part of Utah 0:51 //
there is a lake called Bear lake like the animal 0:54 //
and its water is known for its blueness // that's the real colour 0:59 // I think it shows up well 1:2 //
okay and then the latest additions to my family are these two from China 1:7 //
we went to China last year and adopted them 1:10 // this is Michael on the bottom and Grace on the top 1:14 //
so I show you those things because I want you to know that you know I
take care of patients with cystic fibrosis but I've been accused
sometimes of perhaps not understanding what it's like to be a parent of
a child who's sick 1:29 //
so my children are not sick but I have children 1:33 // so I thought I'd bring that out first in case you have any questions 1:37 //
as you all know cystic fibrosis is a disease that is affects many systems in the body 1:46 // the causes of death seventy-nine per cent of the patients die of lung disease 1:54 //
twelve per cent more die of complications of lung transplantation 1:60 //
and other causes make up only nine per cent 2:3 // that includes GI and liver disease suicide and accidents 2:8 //
but the key point here is that more than ninety per cent of the patients end up dying of lung complications 2:16 //
so lung transplantation is the most aggressive therapy for end-of-stage lung disease 2:23 //
unfortunately there are no prospective trials that can help us to understand how to use this very complex therapy 2:32 //
in the United States CF is the third indication for patients to receive
lung transplantation and among children it's the number one indication 2:48 //
fortunately CF patients are the best studied of all the patients who
get lung transplantation so that there was something that I could
actually talk about for this talk 3:1 //
as of last year in the United States there were two hundred and nineteen transplants performed for cystic fibrosis 3:13 //
that's out of a total of about one thousand transplants performed in the United States 3:18
// the International Society for Heart and Lung Transplantation said
that there were about forty-six transplants in Europe in two thousand
and five 3:28 // and I think a large percentage of those were done here in Italy 3:31 //
the difference with cystic fibrosis is that the transplants require
both the right and left lung to be used otherwise you have problems
from infection spilling from the old lung into the new lung if you only
transplant one 3:49 //
okay so that leads to a certain number of surgical choices 3:55 //
the choices that people have done are heart lung transplantation which
was the first type of transplant that involve the lung in patients with
cystic fibrosis 4:6 //
the most common one that's done now and the second type that was done in history was the bilateral sequential single lung 4:14 //
these days if you look on the internet under lung transplantation just
searching in any of the search engines when people talk about double
lung they usually mean bilateral sequential single one 4:31 //
lobar lung is a fairly special procedure that involves just a single
lobe of the lung just part of the lung from each side donated from a
living person a volunteer usually a family member but not always to a
patient who most of the time can't wait for a regular lung transplant
or there's some other cir- special circumstance 4:57 //
so the final thing on this list which I'm not going to talk about again is the double lung transplant 5:4 // so this is no longer done 5:5 //
technically it was easier to do because it involved reattaching once in
the trachea the both lungs were moved as a single piece from the donor
to the recipient and the trachea was reattached 5:24 //
in this bilateral sequential single lung it is the attachment is made at the level of the main stem bronchus 5:32 //
this double lung was easier surgically but led to more problems in
healing so that there were problems with the wound coming apart 5:44 //
for that reason it's not longer done and I'm not gonna speak about it anymore 5:49 //
it's just a footnote that if you look on the web the internet when the
people talk about double lung it's almost always talking about
bilateral sequential single lung 6:0 //
okay this is a picture from our colleague doctor Wou at Children's Hospital in Los Angeles 6:10 //
this young man had a lung transplant and he has a scar that is due to the clam shell incision 6:21 // all the procedures use this 6:23 //
it probably doesn't hurt as much afterwords as a sternotomy and it
gives better access to both sides of the chest than the sternotomy 6:35 //
so he looks pretty healthy and that's what we want 6:40 //
with the heart lung the heart and the lungs are transplanted from a deceased donor to the CF patient 6:47 // the heart and the diseased lungs are removed from the CF patient 6:52 // but the heart usually in a CF patient you know there is usually a young person is is typically a healthy heart 6:59 // it's not as far as we can tell affected by cystic fibrosis 7:3 // and so often times their heart is transplanted to a second recipient 7:7 //
this was originally a the procedure of choice and in but in most centres it's no longer done that frequently 7:17 //
it has in the last year however been making a comeback and more centres are now doing it then say three or four years ago 7:26 //
the reason that they're doing that is that it may improve the availability of heart transplants 7:34 //
this was a surprise to me but patients who are donors who are able to donate lungs sometimes are not able to donate hearts 7:44
// and this happens frequently enough that if you do a heart lung
transplant the the heart can actually be moved from the CF patient on 7:55
// what that means is that when the deceased donor can't donate their
heart it's for logistic reasons not not medical reasons 8:7 //
one of the nice things about that this heart particular type of heart
transplant is that the final recipient the the patient that gets the CF
heart actually has a has a very nice outcome because the heart is both
young and healthy and also has very little ischaemia time because it's
coming from a living donor 8:28 //
the CF patient on the other hand has no particular benefit from this procedure and in fact gets additional risks 8:38 //
so in the modern era cardiopulmonary bypass is avoided as much as possible 8:45
// there are risks associated with bypass and the pe- the surgeons now
try very hard not to put patients on bypass to do the transplant 8:59 //
if you get a transplanted heart you get all the risks of having a heart
transplant as well as those risks associated with lung transplant 9:8 // and that can be as many as sixteen per cent of the patients who get the heart lung 9:13 // so this is an additional problem that patients get when there is a heart lung transplant 9:19 //
so the most common method these days is the bilateral sequential single lung 9:26 //
the lungs are joined at the level of the main stem bronchus and it avoids the tracheal anastomosis problem 9:34 //
the lobar I put in a little diagram to show you how this works 9:40 //
so a normal patient who is a volunteer who is alive would come in and
they'll take the lower lobe of the right lung and transplant it to the
patient with cystic fibrosis 9:55 //
and then another donor will donate their left lower lobe and that would
go to the left side of the patient with cystic fibrosis 10:5 //
so the major advantage of this is that you can actually choose the time of your transplant 10:10 //
but of course the disadvantage is that there's an extremely high risk for two other people 10:15 //
my friends at the University of Southern California who do the majority
of these types of procedures talk about the difficulties of doing this 10:27 //
before the operation there are many issues involved with the ethics of
asking healthy volunteers to give a a part of their lung 10:38 //
there is also the the risk of disease mor- morbidity and mortality 10:45 //
they have never had a patient die because of this procedure 10:50 // they had one patient who was supposed to be normal 10:54 //
he told them that he was normal but he actually had significant lung disease 10:58 //
and that patient had a major complication after donating some lung and stayed in their intensive care unit for over six weeks 11:6 //
so this is a a very high risk procedure and they talk and say that you
know no- normally when you do surgery you have the risk of losing one
patient 11:19 //
here you actually have the risk of losing up to three patients 11:22 //
okay 11:26 //
I'm gonna talk about post-transla- post-transplantation management before I talk about selection 11:33 //
and the reason is because I'm not an expert in this area but I it turns
out that I've discovered that there's no clear expert at all in this
area 11:44 //
that many many opinions exist on how best to manage patients after a transplant 11:50 //
the key thing that everyone recognises is that if you don't pay
attention to these patients or the patients don't pay attention to
their own care then very quickly these patients can die 12:5 //
and I I emphasise this to the patients when I'm talking to them about transplantation before the procedure 12:13 //
you know many patients come to us wanting to get a transplant but not
nes- but not being very careful about their own care before transplant 12:23 //
and we talk to them and say you know if you are not careful now the
consequences of not been careful now are not as grave as the
consequences of ignoring your own care after transplant 12:38 //
and so we talk a lot about this before they get their transplant 12:42 //
the first six months after surgery there seems to be more mor- more
mortality and so the follow-up in that first six months tends to be
much more intensive much more frequent 12:54 //
there are more bronchostomies done to look for rejection 13:1 //
after that first six months the follow-up continues to be frequent but doesn't have to be quite so intense 13:9 //
okay the key therapy that has to be given to all these patients after the transplantation of course is immunosuppression 13:18 //
and I think that we are actually at a very early stage in immunosuppression 13:23 //
I think the goal of some day would be to manipulate the immune system so that it accepts the transplanted organ 13:30 // but I think that day is still some time off 13:33 //
currently there are two parts to immunosuppression 13:36 //
there is what's called the induction immunosuppression which is optional 13:41 //
some programmes in the United States would do this other programmes do not do this 13:46 //
and then there is a main immunosuppression regimen which consists
</con_sists/> of three components which all the programmes do in
one way or another 13:54 //
the induction immunosuppression really comes out of the kidney transplant literature 14:3 //
the goal is to reduce acute rejection 14:6 //
and in the kidney literature it's actually quite successful at reducing acute rejection 14:14 // however in lung transplant there is no data that we can use 14:19 //
essentially it consists of one of these agents which are all anti-T
cell monoclonal antibodies Thymoglobulin Alemtuzumab and Basiliximab 14:33 //
these are very difficult names 14:35 //
they're also very expensive medications 14:37 //
and as I said there is no agreement right now whether these have to be given or not 14:42 //
okay there are three components of immunosuppression that are the main agents 14:51 // and these three components are calcineurin inhibitor like cyclosporine A or Tacrolimus 14:57 //
cyclosporine A of course is the first one that revolutionised transplantation in general 15:2 //
there is an anti-metabolite either mycophe- phe- //
this is difficult //
mycophenolate mofetil or CellCept 15:12 // it's the trade name 15:13 //
and azathioprine which is much older or otherwise known as Imuran 15:18 //
and usually these patients are also put on a steroid which is usually prednisone 15:23 // so the idea of these three component immunosuppression regimen is of course to avoid chronic rejection 15:30 // the problems are many 15:33 //
patients on these medications typically develop a new disease 15:39
// so they no longer have cystic fibrosis in the lungs but because of
immunosuppression they can get what's called post-transplant prolif-
lymphoproliferative disease or PTLD or other B-cell lymphomas 15:54 // and these are all related to Epstein Bar virus infection 15:58 //
patients also can get hypertension and renal insufficiency especially from the cyclosporine A component 16:5 // and then hirs- hirsutism can be very bothersome for some of the patients because of cyclosporine A 16:11 //
I remember a patient that we took care of who was dying ten years ou- after a lung transplant 16:22 //
and he was not dying of lung disease 16:27 // he was actually dying of a high blood pressure kidney disease and a vascular disease 16:35 //
so the major long-term complication that we are worried about is Bronchiolitis obliterans which on pathology is very striking 16:49 //
the lung actually doesn't look abnormal 16:52 //
what happens is that you just no longer see bronchioles or bronchi 16:57 //
it's ju- all you see are alveoli so that air can't be moved 17:1 //
recently there's been some excitement be- that cyclosporine A given in a inhaled preparation might be helpful 17:12 //
they were able to show in a short and small trial that there was reduced chronic rejection and reduced mortality 17:21 //
but it was a small trial and the physicians from the University of
Pittsburgh who I talked to who did this trial were not that excited 17:32 //
the the the company that sells this drug is very excited but the
investigators who did the trial are actually less excited and they feel
that many more studies are needed to really show that inhaled
cyclosporine will be effective 17:46 //
okay as I said I'm not really an expert on management of patients after transplantation 17:55 //
my area is really about how do we choose the right patient to do lung transplantation 18:2 //
and I think from the very beginning the guiding principle has been to
select patients who will do better with transplantation than without 18:13 //
and we think of better in two ways 18:17 //
one is do they live longer 18:19 // do they have prolonged life 18:21 // or do they have improved quality of life 18:25 //
I think that I would love to measure and choose patients based on improved quality of life but I don't know how to do that 18:36 //
and I think that no one really truly knows how to do that 18:40 //
I do know however how to count days of life and so I've concentrated on
doing that in the last few years to try and determine who's gonna have
more days of life after transplant than if they didn't have the
transplant 18:57 //
just a bit of history 19:0 //
the first guideline that I've been able to find came from a group
publishing in the Journal of the Royal Society of Medicine in nineteen
eighty-nine 19:13 //
and they just simply said you should transplant patients with deteriorating chronic respiratory failure 19:20 //
this very early guideline did not go any further into that 19:25 //
you may remember that in nineteen eighty-nine the median survival of
patients with cystic fibrosis was probably in their early teens around
ten maybe 19:39 //
so that this guideline maybe was easier to apply then 19:45 // it's difficult at this point to just use this as a guideline to choose patients for transplantation 19:54 //
historically the next thing that came out was a paper in the New
England New England Journal of Medicine which identified the FEV one
per cent less than thirty per cent was suggestive that seventy per cent
of the patients would die within two years 20:11 //
this was in Toronto only and it was the first guideline to say okay maybe these patients should be selected for transplant 20:23 //
they also noted that patients with elevated CO two had early deaths and
so that if you found a patient with high CO two and low FEV one they
perhaps those were patients who would do well with transplantation 20:42 //
this led this led soon to guidelines from the International Society for
Heart and Lung Transplantation that included the FEV one less than
thirty per cent of predicted // rapidly worsening lung disease or FEV
one // increasing hospitalisations // massive hemoptysis or bleeding
that you could not stop // severe worsening malnutrition // female
gender and then an elevated CO two 21:17 //
the problems with the problems with this guideline is that FEV one per
cent of less than thirty per cent may not predict mortality 21:31 //
so the a group at Case Western University and another group at the
University of Minnesota both found that in their patients with an FEV
one less than thirty per cent at the end of two years many patients
were alive // they should not have been 21:50 //
now this was good news for the patients but this was bad news for using
this marker as something to identify a patient who should get a
transplant 21:59 //
the other difficulties with those guidelines is that some things are not included that seem to be quite important 22:7 // so diabetes really does reduce survival but it's not included in the guidelines 22:14 // microbiology so whether a patient have Pseudomonas aeruginosa Burkholderia cepacea or some other organism 22:22 //
that consideration is not in the guidelines 22:25 //
and then finally it's difficult to define what the guidelines are
talking about and who really should be transplanted when you think
about cachexia 22:35 //
what does that mean 22:36 //
does that mean if a patient is five pounds below ideal is that a transplant is a good idea 22:42 // or is if a patient is thirty pounds below their ideal perhaps then it's a good idea 22:48 //
increasing hospitalisation is also similar 22:52 // we don't agree in the cystic fibrosis world what an acute exacerbation is 22:58 //
sometimes we think that if we retreat to saying hospitalisation instead
of acute exacerbation that will help but different centres define who
should go into the hospital very differently and so increasing
hospitalisations is not entirely clear 23:18 //
this guideline about massive bleeding from the lung is difficult to
apply as well because if someone is bleeding they're not gonna survive
long enough to transplant 23:31 //
and it's very dif- you know it's i- it's difficult to stop the bleeding
but if you get it to stop you can't predict when it will start again
and so it's very difficult to know when those patients should be
transplanted 23:44 //
finally back just to show you again 23:47 //
female gender 23:48 // I with that in the guidelines it's very difficult to know what to do with that 23:54 // because we know that women with cystic fibrosis don't do as well 23:59 // but does that mean that we should try to transplant every single female patient with cystic fibrosis 24:6 // of course not 24:7 //
some of those patients who happen to be female do very well and others don't 24:12
// so these guidelines are good because they help you to begin to
identify who should or shouldn't get the transplant but there's still a
lot of room for individual interpretation 24:27 //
so a few years ago thinking about this problem my colleagues and I at
the University of Utah came up with this prediction model for survival
for cystic fibrosis 24:45 // and it's a logistic regression 24:48 //
and the- there is the actual logistic regression coefficients which if
you apply properly you can make a prediction about a patient's survival
24:57 //
my friend doctor Adler is a mathematician and he looked at this and
said we physicians have a sense of what FEV one per cent means 25:13 // what but we don't necessarily have the same kind of sense about all the other variables 25:20 //
he suggested that we take this coefficient and div- divide all of these
numbers by this coefficient so that we can express the survival effect
of all of the other variables in terms of the equivalent effect in FEV
one per cent 25:40 //
so for example if you think of a female patient 25:47
// if her FEV one per cent is one hundred per cent she's actually got
the same survival as a male patient who has an FEV one per cent of one
hundred minus six or ninety-four per cent 26:5 //
so you can do the same // think about all of these in the same way 26:9 //
if a patient ages seventy years if they live seventy years seventy times minus point seven is minus forty-nine 26:19
// and so a patient who lives seventy years who's seventy years old has
a surv- a predicted survival that's equivalent to having lost one lung 26:29 //
and what I say to people is that well is that serious or not 26:34 //
and the answer is if the patient is seventy years old and has cystic fibrosis that's not serious 26:42 // because they might as well have been cured 26:46 //
patients who have pancreatic sufficiency have a significant advantage in survival 26:54 // it's equivalent to adding twelve points to their FEV one per cent 26:59 //
patients with diabetes i- have a significant decrease in survival that's equal to minus thirteen FEV one points 27:9 //
it turns out the most important thing on here is not cepacea 27:15 //
we all know that this organism is very dangerous in cystic fibrosis 27:19 //
but a- and you can see that here are because it is minus forty-eight per cent 27:26 //
it's like if you if a patient gets infected with cepacea it's like losing a lung all at once 27:33 //
well it turns out that if you have five acute exacerbations five times minus twelve is equal to six- minus sixty 27:42 // so the most s- significant thing on here is the acute exacerbations 27:48 //
okay this last term is a little bit confusing to most people 27:51 //
what this is all about is correcting for how bad cepacea is 27:57 //
if you already have cepacea that's minus forty-eight 28:1 //
if you come into the hospital one time it's not minus twelve any more 28:6 //
it's only minus one if you already have cepacea 28:9 //
okay 28:11 //
well anyway using this fairly complex model you can make a prediction
for an individual of what their chances are to live five years 28:22 //
and if you do that you can you you can put them into a category and say what would they do with transplantation 28:31 //
so what we did was we looked at patients who had got transplanted
between nineteen ninety-three and nineteen ninety-seven and we compared
them to survival of patients who were alive in nineteen ninety-three
and didn't get transplant but had the same predicted survival scores 28:52 //
so these patients shown in yellow had a five-year predicted survival
that was less than thirty per cent and they averaged about twenty per
cent 29:2 //
the model actually works because at the end of five years they in fact
had the average of twenty twenty-one per cent that we predicted 29:12 //
if you took patients and looked at those who had the same predicted
survival at this point but got transplanted you can see that they did
much better with transplant than without 29:27 //
so this group with less than thirty per cent five-year predicted
survival really does have a benefit from patie- from lung
transplantation 29:39 //
the problem is that when you start to look at other groups you you no longer see any benefit 29:45 //
so this group they had a predicted survival of thirty to fifty per cent
and you can see that without transplant they they about forty per cent
of patients survived 29:59 //
with transplant close to sixty per cent of the patients survived but there were a number of patients who died early 30:7 //
for patients and the rest of the patients you really couldn't tell the difference until about four years out 30:13 //
so this group is actually very difficult to understand or who they are and whether they really should be transplanted or not 30:22 //
the healthier you get // fifty to seventy per cent five-year survival
// seventy to ninety per cent and ninety to a hundred per cent survival
// transplant looks worse and worse compared to the nontransplanted
patients 30:36 //
I think this group is very interesting 30:39
// there were about eighty patients in this group and the question is
always asked why would a patient who is going to have this kind of
survival undergo lung transplantation 30:51 //
because here's what happens with lung transplantation 30:54 //
these patients do very poorly compared to not getting transplanted 30:58 //
and I think the answer is that patients often times don't really understand how sick they are 31:5 //
so I have patients who are in this group who think that there's nothing
wrong and that they're healthy and don't need to bother with treatment 31:14 //
and I have many patients in this group I have many more patients in
this group who are terrified that they're gonna die the next day 31:22 //
and in that group if the physician is not careful or not paying
attention that patient could believe that they really need a transplant
right away 31:34 //
so I think that this group and actually this group as well are very important groups to understand and know about 31:42 //
these two groups together make up something like eighty per cent of the patients with cystic fibrosis 31:48 //
when we did this study this group here started out with about two
hundred patients and that was out of twelve thousand patients 31:59 // so it's actually a very small number of patients in this category 32:2 //
now for comparison we also divided the patients by FEV one per cent less than thirty per cent 32:9 //
so these patients have an FEV one per cent less than thirty per cent and so do these patients and they got transplanted 32:16
// and you can see there's a large number of patients who died early
because of transplantation and there are very few that looked like they
were having better survival at the end of five years 32:29 //
I think this highlights the problem with using this as a criterion for
selecting patients that it cannot identify sick enough patients so that
they have a real benefit from transplantation 32:43 //
now we've done more work so that we can start talking about different subgroups 32:53 //
so the graph that I've just showed you is mostly about adults and it's mostly about adults without ce- Burkholderia cepacea 33:2 //
so we went back and did another study to look at cepacea 33:8 //
so we looked at transplanted patients first and said okay these are transplanted patients without cepacea 33:15 // these are transplanted patients with cepacea 33:19 //
and you can see that there is decreased survival among the patients with Burkholderia cepacea compared to patients without 33:31 //
but the real question is not whether cepacea patients do worse than other patients with transplantation 33:38 //
the real question is do cepacea infected patients do better or worse with transplantation than without transplantation 33:47 //
so this actually turns out to be a very difficult question to answer 33:51 // we tried to answer it 33:53
Interpretation (TL text)
(conference title: V Italian CF Spring Seminar, Recent Advances and Future Developments in CF Research conference reference: CFF5 conference main topic: health conference date: 2007-05-11 conference location: Verona conference session: presentation session title: Progressi nel trapianto polmonare CF speech event: paper or lecture speech number: 112a speech type: int-en-it speech title: Advances in Cystic Fibrosis Lung Transplantation duration: long timing: 2033 speech length: long number of words: 3986 speed: medium words per minute: 118 speech delivery: mixed audio visual support: yes conference participant: interpreter
conference participant ID: IT-02 gender: f country: Italy language: it native speaker: yes directionality: A materials provided to interpreters: in advance audio link: DIRSI-2007-05-11-VR-CFF5-112a-int-en-IT comments: NA)
grazie mille 0:3 //
è un onore essere qui oggi 0:5 //
grazie alla Fondazione per avermi invitato qui e spero che i miei commenti oggi siano utili per capire il trapianto polmonare 0:16 //
vorrei soltanto mostrarvi da dove vengo io 0:23 //
quindi questo è una questa è una strada che conduce da Salt Lke City a Seattle 0:30 //
vedete ha degli spazi aperti il r- il vero west americano che tutti conoscete 0:36 //
questa è la mia famiglia 0:38 //
prima dell'anno scorso nelle montagne attorno alla città eravamo lì a sciare 0:46 //
e ovviamente noterete che posavamo proprio per la t- per la fotografia 0:52 //
questo è un lago sempre nello Utah 0:55 //
l'acqua è conosciuta per il colore blu intenso //
si vede proprio qua nella fotografia 1:4 //
e poi le ultime aggiunte della famiglia sono due bambini adottati 1:11 //
vene- vengono dalla Cina 1:13 //
vi ho mostrato questo perché vorrei farvi capire che io mi occupo di
pazienti con fibrosi cistica ma a volte mi s- sono stato accusato di
non capire cosa vuol dire essere un genitore di un bambino malato 1:31 //
i miei bambini non hanno la fibrosi cistica ma ho dei bambini e quindi vorrei sottolineare questo aspetto 1:37 //
come sapete la fibrosi cistica è una malattia che colpisce molti
sistemi corporei e le cause di morte sono per il settantanove per cento
la malattia polmona- settantanove per cento malattia polmonare in fase
terminale 1:57 //
un ulteriore dodici per cento muore per cause dovute al trapianto </traspianto/> di polmoni 2:4 //
e altre cause quindi si sommano al nove per cento fra cui malattia epatica o gastrointestinale suicidio e incidenti 2:12 //
cosa voglio sottolineare qui // che più del novanta per cento dei pazienti muore per complicazioni polmonari 2:19 //
quindi il trapianto polmonare è la terapia più aggressiva per la malattia polmonare in fase terminale 2:26 //
sfortunatamente non ci sono studi prospettici che ci aiutino a capire come utilizzare questa terapia molto complessa 2:34 //
negli Stati Uniti la CF è la terza indicazione per i pazienti che vanno al trapianto polmonare 2:45 // fra i bambini è l'indicazione principale 2:49 //
fortunatamente i pazienti CF sono quelli che sono sottoposti ai migliori studi per quanto riguarda il trapianto polmonare 2:58 // quindi oggi vi posso veramente dire qualcosa a riguardo 3:3 //
per quanto riguarda il duemila e sei ci sono stati duemil-
duecentodiciannove trapianti negli Stati Uniti per pazienti CF su circa
mille trapianti totali negli Stati Uniti 3:21 //
la International Association for Heart and Lung Transplantation riporta
che ci sono stati quarantasei trapianti in Europa nel duemilacinque e
penso che la maggior parte siano avvenuti proprio qui in Italia 3:34 //
la differenza con la fibrosi cistica è che il trapianto ha bisogno di entrambi i polmoni 3:42
// bisogna trapiantare entrambi i polmoni perché altrimenti potrebbero
esserci complicazioni dovute a infezioni venendo dalle vecchie vie
respiratorie 3:52 //
e questo porta a determinate scelte chirurgiche 3:58 //
fino adesso abbiamo avuto il trapianto cuore polmone che è stato il
primo tipo di trapianto che ha coinvolto il paziente FC e il polmone 4:8 //
il più comune e il secondo che è stato compiuto nella storia è stato il trapianto bilaterale sequenziale di singolo polmone 4:17 //
se guardate su internet s- alla parola trapianto polmonare quando si
parla di doppio polmone di solito si par- si intende bilaterale
sequenziale perché il doppio polmone è una procedura speciale che
utilizza solo un lobo 4:41 //
mi scuso il lo- il p- il trapianto lobare 4:45 //
di solito si ha un volontario fra che è un donatore della famiglia di solito 4:51 // e si utilizza su un paziente che di solito non può aspettare per un trapianto comune 4:60 //
e poi l'ultimo trapianto è il trapianto doppio che adesso non viene più eseguito 5:6 //
tecnicamente era più facile da effettuare perché coinvolgeva un
riattaccamento una volta nella trachea di entrambi i polmoni come pezzo
unico dal donatore al ricevente 5:24 //
mentre per quanto riguarda il bilaterale sequenziale l'attaccamento è fatto a livello del bronco principale 5:35 //
e quindi il il trapianto doppio è più facile da fare ma ci sono poi problemi post operatori 5:46 //
quindi al momento non non si effettua più // non ne parlerò 5:51 //
volevo solo elencarlo di modo che se lo trovate su internet quando si
parla di doppio polmone di solito si sta parlando invece del bilaterale
sequenziale 6:1 //
questa è una fotografia di una mia collega la dottoressa Wou di dell'Ospedale dei bambini di Los Angeles 6:12 //
questo ragazzo ha avuto un trapianto polmonare e vedete che qui che c'è
una cicatrice dovuta all'incisione chiamata clam shell cioè la
toracotomia trasversale bilaterale che tutte le nostre procedure
utilizzano 6:27 //
probabilmente non fa così male come l'apertura dello sterno la
sternotomia e sembra che insomma il r- recupero e la la guarigione
della della cicatrice sia abbastanza buona 6:44 //
per quanto riguarda il cuore polmone di solito il donatore il donatore
è è deceduto e e di solito si usa per pa- giovani e i quindi il
paziente CF ha un cuore sanno che non è ancora stato colpito dalle
complicazioni della CF e quindi può essere utilizzato a un secondo per
un secondo ricevente 7:12 //
e questa di solito è stata la scelta chirurgica originale ma adesso non viene fatto così più frequentemente 7:21 //
ad- sembra che adesso ci sia un revival però vedremo come va 7:30 //
cosa succede col trapianto cuore polmone 7:35 //
potrebbe esserci un miglioramento per la disponibilità di trapianti cardiaci 7:40 //
perché delle volte cosa succede 7:44
// i pazienti che sono in grado di donare dei polmoni a volte non sono
in grado di donare anche il cuore per cui avviene che se si fa un
trapianto doppio di questo tipo si recupera il cuore del paziente CF e
quindi il paziente deceduto se non può donare il cuore per questioni
logistiche non per questioni mediche c'è comunque un cuore disponibile 8:11 //
il paziente che riceve il cuore CF ha degli esiti molto positivi alla fine perché il cuore è sano 8:24 // come dicevo è giovane e oltretutto c'è un tempo di ischemia veramente ridotto perché viene da un donatore vivente 8:31 //
invece il paziente CF non ha un beneficio evidente di ques- da questa procedura anzi ci sono dei rischi aggiuntivi 8:40 //
quindi nel l'era moderna si cerca di evitare il più possibile il
by-pass cardiopolmonare e ci sono anche rischi associati con appunto il
by-pass e adesso i chirurghi cercano di non utilizzare più la tecnica
del by-pass 9:1 //
se si ha un cuore trapiantato ci sono tutti i rischi collegati al
trapianto di cuore che poi ci sono anche i rischi collegati al
trapianto di di po- polmone 9:16 //
quindi qual è il metodo più comune o- ad oggi // è il trapianto bilaterale sequenziale di singolo polmone 9:31 //
come dicevo ci ci si collega al bronco principale e c'è e e questo impedisce la comunicazione la l'anastomosi tracheale 9:42 //
il trapianto lobare 9:44 //
vediamo qui un paziente normale che è un volontario 9:49 // è vivo // viene // si prende il lobo inferiore destro e lo si trapianta al paziente CF 9:56 //
poi c'è un altro donatore che dona solo il lobo inferiore sinistro e
che viene trapiantato nel paziente CF al posto del del suo lobo
sinistro 10:9 //
il vantaggio di questo metodo è che si può scegliere il momento del trapianto //
ma naturalmente lo svantaggio è che c'è un rischio notevole per altre due persone 10:17 //
i miei amici all'Università del sud California hanno parlato del fatto che è è molto difficile fare questo 10:29 //
prima dell'operazione ci sono molte questioni collegate all'etica di
chiedere a donatori sani di rinunciare a una parte dei loro polmoni 10:41 //
e c'è anche il rischio di malattia morbilità e mortalità 10:47 //
e non hanno mai avuto un paziente che è morto per questa procedura ma hanno avuto un paziente che doveva essere normale //
gli ha detto che era normale ma in realtà aveva una malattia polmonare significativa 10:60 //
e questo paziente ha avuto complicanze incredibili dopo aver donato
parte del suo del suo polmone è dovuto stare in rianimazione per sei
settimane eccetera 11:12 //
quindi bisogna stare attenti a questo trattamento 11:15 // quando si opera si ha la il rischio si corre il rischio di perdere un paziente //
in questo caso c'è addirittura il rischio di perdere tre pazienti 11:26 //
parliamo adesso della gestione post trapianto prima di parlare della selezione 11:35 //
perché io veramente non sono un esperto in questa area ma ho scoperto che in realtà non ci sono esperti in questo settore 11:46 //
ci sono tantissime opinioni su come gestire al meglio i pazienti dopo il trapianto 11:52 //
la cosa fondamentale che tutti riconoscono è che se non si fa attenzione questi pazienti possono morire 12:1 // o addirittura se il paziente non sta attento alla sua salute si po- si potrebbe avere un esito letale 12:7 //
e sottolineo questo al paziente sempre quando si parla di trapianto prima della procedura 12:14 //
molti pazienti vengono vogliono il trapianto ma non sono molto attenti alle loro salute prima del trapianto 12:26 //
e noi gli diciamo se non sei attento adesso le conseguenze di non
essere attenti ora non sono così serie come le conseguenze di ignorare
la propria salute dopo il trapianto //
quindi ne parliamo molto coi pazienti prima dell'operazione 12:43 //
i primi sei mesi dopo l'operazione sembrano essere quelli con mortalità
più elevata e quindi il follow-up deve essere più intenso più frequente
12:56 //
bisogna stare attenti al rigetto 13:2 //
e dopo questi primi sei mesi il follow-up continua ad essere frequente ma non deve essere così intenso 13:10 //
la terapia fondamentale che deve essere somministrata a tutti i pazienti dopo il trapianto naturalmente è l'immunosoppressione 13:19 //
e io penso che siamo ancora ad uno stadio abbastanza iniziale nell'immunosoppressione 13:25 //
arriveremo a un certo punto dove potremo manipolare il sistema
immunitario e quindi potremo veramente gestire al meglio gli organi
trapiantati ma adesso siamo ancora all'inizio 13:36 //
ci sono due aspetti dell'immunosoppressione </immunotro_soppressione/> 13:39 //
i farmaci di induzione che sono opzionali 13:42 //
alcuni programmi negli Stati Uniti li utilizzano altri invece non li includono 13:47 //
e poi ci sono invece dei regimi di immunosoppressione con tre
componenti che tutti i co- tutti i programmi includono in un modo o in
un'altro 13:56 //
l'immunosoppressione per induzione in realtà viene dal trapianto dei dei reni 14:7 //
riduce il rigetto acuto 14:9 //
nella letteratura sui reni si ha un buon tasso di successo contro il
rigetto ma per quanto riguarda il trapianto di polmoni non abbiamo
praticamente dati che possiamo utilizzare 14:21 //
in pratica questo approccio include uno di questi anticorpi monoclonali 14:30 // la timoglobulina l'alemtuzumab o il basiliximab 14:38 //
sono nomi molto difficili 14:40 //
e poi i tre componenti dell'immunosoppressione che sono gli agenti
principali l'inibitore di calcio neurina come la ciclosporina A o il
Tracolimus 14:58 //
la ciclosporina A è stata la prima ed ha rivoluzionato in generale trapianti 15:5 //
poi c'è l'antimetabolita mofetilmicofenolato //
è difficile //
o CellCept è il nome commerciale //
o azatioprina 15:16 // e di solito ci sono anche degli steroidi </stereodi/> di solito il prednisone che viene inserito nel nella terapia 15:27 //
il beneficio di questa immunosoppressione con tre componenti è la
riduzione del rigetto cronico però ci sono anche dei problemi 15:36 //
perché i pazienti tipicamente sviluppano una nuova malattia // non
hanno più fibrosi cistica nel polmone ma proprio per
l'immunosoppressione possono avere ques- quello che chiamiamo malattie
linfoproliferative </linfoprolife_rative/> o altri tipi di
linfomi ipertensione insufficienza renale 16:1 //
e specialmente la ciclosporina A che può anche causare irsutismo e può dare molto fastidio ad alcuni pazienti 16:12 //
ci sono dei pazienti che ho ho curato un paziente che stava morendo dieci anni dopo un trapianto 16:34 //
non stava morendo di malattia polmonare ma di una malattia collegata ai reni e a ai vasi sanguigni 16:40 //
le maggiori complicazioni a lungo termine sono la bronchiolite obliterante 16:48 //
questa patologia è molto notevole perché il polmone non sembra anormale ma non si vede più il bronchio 16:58 //
si vedono solo gli alveoli 17:0 //
quindi l'aria non può spostarsi 17:3 //
recentemente c'è stata qualche eccitazione perché sembrava che la ciclosporina A per via inalatoria fosse risolutiva 17:16 //
ma e sembrava che questa preparazione per via inalatoria riducesse il rigetto cronico e la mortalità //
ma appunto questo studio era molto piccolo 17:27
// e io ho parlato con dei ricercatori all'Università di Picstu-
Pittsburgh che hanno portato avanti questo studio che mi hanno
confessato che noi non erano che loro non erano molto contenti dei
risultati 17:39 //
la società che aveva sponsorizzato </sofs_sorizzato/> sì // ma loro lo studio non è che fossero proprio molto entusiasti 17:47 //
come ho detto non sono veramente un esperto nella gestione dei pazienti dopo il trapianto 17:59 //
quello in cui sono forte è la selezione dei pazienti per il trapianto 18:4 //
e penso che già dall'inizio il principio guida sia stato di selezionare
pazienti che avranno un risultato migliore grazie al trapianto rispetto
a non fargli il trapianto 18:17 //
questo è meglio rispetto a due caratteristiche 18:20 //
hanno una vita più lunga e hanno una qualità di vita migliore 18:26 //
io penso che vorrei essere in grado veramente di misurare il
miglioramento della qualità della vita ma veramente non so come farlo 18:37 //
e penso che nessuno veramente sappia come farlo 18:41 //
ma so tuttavia contando i giorni della vita capire cosa vuol dire vita
prolungata e quindi ho cercato di capire negli studi cosa cosa succede
dopo il trapianto e quindi chi avrà veramente una vita più lunga 18:59 //
questa è un po' di storia per voi 19:3 //
la prima linea guida che sono stato in grado di trovare è stata pubblicata nel milleottocento millenovecentottantanove //
e dicono semplicemente dovreste trapiantare polmoni nei pazienti che hanno un'insufficienza respiratoria cronica deteriorante 19:24 //
questa è veramente un'indicazione molto vecchia per cui io non ne discuterò sicuramente //
forse ricorderete che nell'ottantanove la sopravvivenza media con
fibrosi cistica era la la vita fin- era finiva intorno ai diciotto anni
19:42 //
quindi forse questa questa linea guida era più facile da applicare
perché si poteva usare solo esclusivamente questo come indicazione al
trapianto proprio perché la la lunghezza della vita era molto minore 19:58 //
invece nel novantadue è stato pubblicato questo nuovo studio che diceva
che un FEV uno una percentuale di FEV uno minore del trenta per cento
indicava un l'indicazione al trapianto perché voleva dire che il
paziente sarebbe morto entro due anni 20:17 //
e questo è stato il primo studio che diceva che effettivamente forse se
si hanno degli indicatori di questo tipo il paziente dovrebbe essere
trapiantato 20:31 //
dopo di che c'è stato anche questo altro studio in cui si vedeva che un
elevato P A C O due associato con morti precoci e quindi anche questo
era utilizzato come linea guida per il trapianto polmonare 20:46 //
queste invece sono le linee guida per la Società internazionale per il trapianto di cuore e di polmone 20:57
// di nuovo c'è il FEV uno a meno trenta per cento // una malattia
polmonare che degrada rapidamente o FEV uno e ricoveri ma- sempre più
frequenti // emottisi massiva quindi sanguinamenti che non possiamo
fermare // malnutrizione grave o degradante // il genere femminile e un
alto livello di P A C O due 21:20 //
il problema con queste linee guida è che un percentuale di FEV uno di
meno trenta per cento potrebbe anche non predire la mortalità 21:34 //
un gruppo alla King's Western University e un'altra un altro gruppo
all'Università del Minnesota hanno trovato che nei loro pazienti con
questo lavo- valore minore del trenta per cento alla fine di due anni
beh avevano ancora molti pazienti vivi 21:51 //
e questo ovviamente è molto positivo per i pazienti ma era un valore
negativo quando si utilizza questo valore come valore soglia per
l'indicazione al trapianto polmonare 22:1 //
le altre difficoltà con queste linee guida erano che alcune cose alcune
variabili che sembrano importanti non erano state incluse come il
diabete che riduce la la la la sopravvivenza che non era però incluso
nelle linee guida e la microbiologia 22:17 // quindi se il paziente ha la pseudomonas la Burkholderia o altri patogeni 22:23 //
e questa considerazione di nuovo non è presente nelle linee guida 22:26 //
e infine è difficile di co- capire cosa stanno parlando le linee guida quando parlano per si parla per esempio di cachessia 22:36 //
cosa significa 22:38 //
significa che se il peso è è basso di di di di di tot chili allora ha la cachessia o no 22:47 //
e mag- le o anche i ricoveri sempre maggiori è un valore impreciso 22:56 //
a volte pensiamo che se ritrattiamo i pazienti e li ricoveriamo per
esacerbazioni acute abbiamo un beneficio o no // non sappiamo bene qual
è il criterio per il il il ricovero 23:20 //
e poi anche questa linea guida sull'emottisi massi- massiva anche qui è
difficile applicarla e misurarla perché se qualcuno sanguina forse non
si arriverà neanche a sopravvivere abbastanza per avere un un trapianto
23:36 //
se si è difficile fermare il sanguinamento ma se riusciamo a fermarlo
sarà difficile predire quando ricomincerà e a questo punto è molto
difficile capire come e quando effettuare il trapianto 23:49 //
quindi guardando queste linee guida è molto difficile capire che cosa
fare perché sappiamo che le donne con la fibrosi cistica hanno più
problemi degli uomini // ma non è che possiamo pensare che tutte le
donne devono essere trapiantate // no 24:8 //
alcuni di questi pazienti donne hanno un buonissimi risultati e quindi
queste linee guida sono buone perché ci aiutano a capire ci aiutano a
cominciare a identificare chi deve essere indicato per il trapianto 24:26 // ma poi ci deve essere anche un'interpretazione individuale 24:29 //
un po' di anni fa pensando a questo problema io e i miei colleghi
all'Università dello Utah abbiamo preparato questo modello di predi-
predittivo per la sopravvivenza a cinque anni per la CF 24:50 //
e qui vedete che ci sono dei coefficienti che se applicati
accuratamente possono darvi una predizione della sopravvivenza dei
pazienti 25:0 //
il dottor Adler mio amico è un matematico e ha guardato a questo valore
FEV uno e ha pens- ha detto noi sappiamo cosa la percentuale di FEV
significa FEV uno ma non sap- abbiamo invece la stessa sensibilità per
le altre variab- variabili 25:22 //
e quindi ha cons- ha suggerito di prendere questo coefficiente e di
dividere tutti gli altri numeri per questo coefficiente e quindi
possiamo esprimere l'effetto sulla sopravvivenza di tutte le altre
variabilità rispetto all'effetto equivalente nel FEV uno 25:42 //
quindi per esempio se pensiamo a un paziente donna se il suo il suo
percentuale di F E V di FEV uno è cento per cento ha lo stesso valore
di sopravvivenza la stessa sopravvivenza predetta di un uomo che ha il
un FEV uno di novantasei novantacinque per cento //
la stessa cosa vale per esempio per l'età 26:14 //
se c'è un paziente di settant'anni // un paziente di set- di settanta
anni ha una previsione di sopravvivenza che ha che è equivalente a
quella di aver perso un polmone 26:32 //
quindi adesso la domanda è ma questi valori sono seri o no 26:37 //
se un paziente ha settant'anni e ha la fibrosi cistica beh allora vi dico subito questo modello non è serio 26:46 //
i pazienti con la sufficienza pancreatica </pancreati_ca/> hanno
un vantaggio significativo nella sopravvivenza che significa
un'aggiunta di dodici punti alla percentuale di FEV uno 27:1 //
le persone col diabete invece hanno una diminuzione notevole della
possibilità di sopravvivere che equivale a meno tredici punti rispetto
al valore di FEV uno 27:11 //
e qui la cosa più importante che abbiamo non è la Burkholderia cepacea 27:17 //
sappiamo che vediamo che questo valore è molto molto importante negativo è un valore molto negativo //
vedete qua è meno quarantotto per cento 27:30 //
se un paziente ha la Burkholderia cepacea è praticamente come perdere un polmone in un colpo solo 27:35 //
ma se vediamo che se si hanno cinque esacerbazioni acute vediamo che
cinque volte per meno dodici è meno sessanta e quindi questa è la cosa
più significativa il valore più significativo che abbiamo qui 27:50 //
forse questa slide è un po' è è è un po' complicata //
vediamo la cosa più complicata che c'è 27:57 //
l'ultimo valore le esacerbazioni acute per la Burkholderia sepa- cepacea 28:3 //
vedete qua che il valore è è è diverso //
sì in pratica ci si combina e risulta undici 28:15 //
qui vediamo questo è un modello molto complesso che ci può aiutare a
predire quali sono le possibilità di sopravvivenza di un paziente 28:24 //
ma se lo facciamo si può poi categorizzare questo paziente e vedere se ci sono indicazioni o no per il trapianto 28:33 //
quindi cosa abbiamo fatto // abbiamo guardato a pazienti che sono stati
trapiantati fra il novantatré e il novantasette e li abbiamo
confrontati con la sopravvivenza di pazienti che erano vivi nel
novantatré e che non hanno subito un trapianto 28:51 //
qui vedete i pazienti in giallo avevano una sopravvivenza predetta di
cinque anni di meno trenta per cento </centa/> e una qui hanno
avuto la media del venti per cento 29:4 //
il modello ha funzionato perché alla fine di cinque anni effettivamente avevano una media di ventun per cento 29:13 //
se prendiamo i pazienti che avevano la stessa previsione di
sopravvivenza ma che hanno subito un trapianto vediamo che i loro
risultati sono stati molto più positivi grazie al trapianto rispetto a
coloro che non lo avevano subito 29:30 //
quindi coloro che avevano una percentuale di meno del trenta per cento
di previsione di sopravvivenza hanno ottenuto un beneficio dal
trapianto polmonare 29:44 //
il problema è quando cominciamo a guardare gli altri gruppi i dati non sono poi più così invece chiari 29:50 //
guardiamo coloro che avevano una sopravvivenza di vita a cinque anni fra il trenta e il cinquanta per cento 29:54 //
vediamo con senza il trapianto circa il quaranta dei p- dei p- per
cento dei pazienti è sopravvissuto </sopravvivuto/> sopravvissuto
</sopra_vissuto/> 30:5 //
e invece vediamo che con il trapianto c'è stato un incremento della
mortalità subito all'inizio e poi una leggero miglioramento 30:13 //
ma vediamo che in realtà questo gruppo è molto difficile da capire 30:18 // è soprattutto difficile capire se ci sono le indicazioni per il trapianto o no 30:25 //
poi man mano che andiamo avanti le cose diventano più chiare 30:29
// i gruppi con percentuali di sopravvivenza dal cinquanta al settanta
// settanta a novanta // novanta cento i risultati dei trapiantati sono
peggiori di quelli che non sono stati trapiantati 30:40 //
qui vedete in questo gruppo E ci sono stati circa ottanta pazienti 30:46 // e vediamo con questa curva di sopravvivenza ci chiediamo perché un paziente dovrebbe subire un trapianto polmonare 30:53 //
ecco quello che succede col trapianto 30:55 //
vedete si abbassa notevolmente la sopravvivenza rispetto a coloro che non hanno subito un trapianto 31:0 //
quindi i pazienti forse la questa è la spiegazione i pazienti non riescono a capire quanto siano malati 31:7 //
abbiamo pazienti che sono nel gruppo A che pensano che va tutto bene che sono sani non hanno bisogno di curarsi eccetera //
invece abbiamo bis- abbiamo tanti pazienti tanti veramente tanti nel
gruppo E che sono terrificati pe- pensano di morire il giorno dopo 31:25 //
e se il medico non è attento non sta attento a questo paziente potrebbe
credere che ha veramente bisogno di un trapianto polmonare 31:35 //
quindi ritengo che questo gruppo e anche il gruppo D sonno gruppi importantissimi da capire e da conoscere 31:43 //
queste due gruppi insieme costituiscono circa l'ottanta per cento dei pazienti CF 31:49 //
quando abbiamo con- condotto lo studio quest- il primo gruppo è partito
con duecento pazienti su duemila e quindi un gruppo abbastanza piccolo
in questa categoria 32:3 //
per confrontare abbiamo anche divi- div- diviso i pazienti per la variabile FEV uno e qui vediamo i risultati 32:15 //
questi pazienti coloro che hanno avuto il trapianto c'è i risultati
dimostrano che c'è una mortalità più elevata all'inizio e poi c'è un
miglioramento ma veramente minimo rispetto a coloro che non avevano il
subito il trapianto alla fine dei cinque anni 32:31 //
questo sottolinea un problema di utilizzare questo come criterio di selezione per i pazienti da trapiantare 32:38
// non possiamo identificare pazienti che siano abbastanza malati e che
abbiano un beneficio dal trapianto polmonare solo usando questa
variabile 32:46 //
poi abbiamo condotto più lavoro e adesso possiamo parlare di diversi sottogruppi 32:56 //
i gruppi qua di cui voglio parlare sono sugli adulti perché io lavoro con gli adulti con la Burkholderia cepacea 33:5 //
abbiamo condotto un altro studio per guardare alla cepacea 33:9 //
abbiamo guardato in particolare i pazienti trapiantati senza cepacea e poi i pazienti con la cepacea 33:19 //
e potete vedere qui che c'è una diminuzione della sopravvivenza fra i
pazienti con Burkholderia cepacea rispetto a quelli che non l'avevano 33:31 //
ma la domanda principale non è se i pazienti con cepacea fanno peggio degli altri pazienti trapiantati //
la domanda è la il i pazienti fanno meglio o fanno peggio con il trapianto 33:47 // il risulta- il trapianto è indicato per loro o no 33:49 //
e questa è una domanda molto difficile da rispondere 33:54